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华夏科学家开采恐惧激情的新环路,中黄炎子孙

中国科学家发现恐惧情绪的新环路

谈及恐惧,人们难免会色变。尤其是遭受创伤后产生的恐惧,宛如一枚定时炸弹,不知何时会撩拨心弦。为了解决恐惧情绪造成的连锁反应,目前多采用心理干预与药物治疗等综合策略,以克制恐惧的反弹。然而,心理干预与药物治疗的持续性一经中断,原有恐惧便会再次涌上心头。 复旦大学9日披露,该校脑科学研究院研究员禹永春课题组的实验表明,将胚胎脑内抑制性神经前体细胞移植到成年动物的杏仁核中,可以有效抑制恐惧记忆的再生长,这提示为消退恐惧记忆可以采用新的策略。 本项研究表明,移植年轻的抑制性神经元可以使成年宿主杏仁核年轻化,从而使宿主杏仁核具有更强的可塑性,使得原本已经获得恐惧记忆的小鼠更容易经过恐惧消除训练而抑制恐惧记忆的唤醒。该研究不仅对于深入理解杏仁核恐惧记忆环路有重要意义,同时为创伤后应激综合症的治疗提供了全新的策略和思路。该研究成果以《不成熟抑制神经元移植促进恐惧记忆的消除》(Fear erasure facilitated by immature inhibitory neuron transplantation)为题在线发表于最新的《神经元》(Neuron)杂志。 恐惧,属于高级的心理情绪,是面对危险时的挣扎与受到惊吓后的惴惴不安。恐惧情绪赋予生命个体在不同环境中的适应能力,遇到危险而产生的恐惧情绪,对动物具有保护作用,以激发潜能、增强生存能力。研究人员当日告诉记者,恐惧情绪是双刃剑,既有保护作用,也可引发严重精神疾病。据介绍,遭遇沉重打击后产生的恐惧情绪会潜伏于脑中,在大脑中留下难以磨灭的创伤性记忆,一旦为外物刺激,可以引发强烈精神性疾病(即创伤后应激综合症,Post-traumatic Stress Disorder,PTSD)。据统计,有80%成年人在一生中至少经历一次创伤性事件,其中5-10%有严重心理创伤,可诊断为PTSD患者。患者通常表现出强烈焦虑和抑郁,同时伴有慢性疼痛、心血管疾病、代谢综合征与药物滥用(如毒品、烟草和酒精依赖)等症状。 据了解,当负性恐惧记忆衍生为创伤性精神疾病时,医生往往通过心理干预与药物治疗来缓解症状。比如,对车祸后的PTSD患者,心理医生会让患者观看一些车祸场景,以传达场景是没有伤害的讯息,从而使患者能够克服恐惧,镇定地回忆当时的情形。同时,医生会根据患者所展现的或焦虑、或抑郁状态,予以相应药物缓解情绪。 然而,这两种疗法效果并不显著,一旦停止的治疗,负性恐惧记忆有可能再次唤起,精神症状卷土重来,如何抑制恐惧记忆的唤醒成为脑科学研究面临的重要问题。 禹永春团队的新思路来自于对大脑兴奋、抑制向平衡过程及大脑可塑性的充分阐识。据知,大脑皮层有两类神经元,即兴奋性神经元与抑制性神经元。前者促进人脑的兴奋性,后者则抑制前者。兴奋和抑制过程平衡保证了大脑的正常活动。大脑的神经核团杏仁核是处理恐惧信息产生恐惧记忆的关键部位。 研究人员发现,受到强烈刺激后,杏仁核高度兴奋,破坏了兴奋-抑制的正常平衡,这是恐惧记忆产生的源头。如果增强抑制过程,是否有利于恐惧记忆的消退呢? 有实验证据表明,越是年轻的动物,大脑的可塑性越强,负性恐惧记忆越易消退。随着发育,杏仁核的可塑性会逐渐消退。如果使成熟的杏仁核年轻化,是否加速恐惧记忆的消退呢? 基于以上分析,禹永春团队设想,如果将胚胎期抑制性神经元移植到高度兴奋的成年杏仁核中,既能抑制杏仁核的过度兴奋,又有可能使成年杏仁核年轻化,从而影响恐惧记忆的唤醒。 禹永春团队以小鼠为实验对象,将胚胎时期中间基底神经节隆起(Medialganglioniceminence,MGE)来源的抑制性神经元移植到成年小鼠双侧杏仁核区域。研究人员通过声音结合足底电刺激的方法使小鼠获得强烈恐惧记忆,即每当听到这个声音就产生恐惧反应长时间的僵直不动。其后,给予小鼠恐惧消除训练(仅给予小鼠声音而不施加足底刺激)以抑制恐惧记忆。 研究结果表明,移植抑制性神经元后进行恐惧消除训练可以持久地压抑恐惧记忆的自发性恢复和恐惧记忆重唤醒。有趣的是,禹永春团队发现只有移植年轻的、未完全成熟状态的抑制性神经元才可以有效地促进负性恐惧记忆的消退。 禹永春团队发现,相对于移植成熟神经元,移植年轻神经元不仅能调节杏仁核兴奋与抑制平衡,而且增强了宿主神经环路的突触可塑性。研究人员最终证实移植的年轻神经元可将成年杏仁核突触可塑性水平由成年状态转变为年轻的状态,从而使消退的负性恐惧记忆不容易被重新唤起。 目前,胚胎抑制性神经元移植后,小鼠产生恐惧的能力并没有受到影响。禹永春表示:选择性地删除具有负面影响的恐惧记忆,有益于大脑的健康。同时,禹永春也指出:该研究仅仅还处于动物实验阶段,想要真正的应用于临床治疗,还有很长的路要走。

北京时间4月29日23时,浙江大学医学院教授李晓明课题组在《自然-神经科学》在线发表了题为《一条新的介导恐惧逃跑行为的皮层丘脑神经环路》的研究论文。该研究新发现了一条由丘脑网状核介导的从皮层至丘脑的神经环路,参与调控动物恐惧性逃避行为。该研究在恐惧性逃避行为和相关的精神疾病如创伤后应激障碍发病的环路机制方面有着概念性的突破,为这一领域的研究开辟了新的研究方向。

浙江大学医学院博士生董平、王浩为论文的共同第一作者,李晓明教授为通讯作者。

恐惧是一种当机体面临可能会对生存产生威胁性刺激时产生的情绪反应。对于生物体而言,面对危险性刺激产生迅速有效的应对是保障物种生存和延续的关键。在长期的进化过程中,面对不同的环境时,生物体往往会进化出适应性的行动策略。

丘脑网状核是一个位于丘脑外背侧贝壳形态的核团,因为有很多皮层与丘脑之间相互投射的轴突束穿过该核团,这些轴突束与该核团共同形成了网状复合体结构,丘脑网状核的“网状”也是由此而来。丘脑网状核在脑中被认为是起着“门控”作用,负责过滤筛选皮层和丘脑之间的信息交换,被认为在选择性注意,睡眠中起着重要作用。但是,丘脑网状核亚区及其神经环路与恐惧性逃避的相关性尚不明确。

为了解决这一科学问题,李晓明团队的研究人员首先发现丘脑网状核中边缘亚区(limbic TRN)中小清蛋白(Parvalbumin,PV)阳性GABA能神经元的兴奋性与条件性逃避行为相关。然后,他们利用光遗传抑制limbic TRN中PV神经元的活动时,小鼠的逃避行为消失了,一动不动,出现冻结行为。而激活这群神经元时,小鼠则会产生防御性逃避、跳跃等行为。这表明limbic TRN中的PV神经元在防御性逃避中的起着重要作用。

那么,limbic TRN中PV神经元调节恐惧性逃避行为的神经环路机制是什么呢?接下来,他们利用顺、逆向病毒追踪的方法,分别找到了这群神经元的上游(前扣带皮层,Cingulate cortex,Cg)和下游(丘脑中背核,intermediodorsal thalamus nucleus, IMD)。通过激活Cg到limbic TRN这条环路,能够通过抑制下游IMD神经元的活动,减少对杏仁核的兴奋性输入,进而促进动物产生防御性逃避逃跑行为。

《自然-神经科学》的评审专家对这一研究给予了高度评价,“这是一项非常好的研究,具有高度原创性和不被期望的发现(unexpected findings),该研究中利用光遗传技术双向证明了皮层-丘脑网状核-丘脑这样一条三级环路在调控动物的防御性逃跑行为中的关键作用,该环路是杏仁核介导的恐惧行为的重要上游”;“这项研究不仅具有原创性,而且具有概念性的突破,为理解防御性逃跑行为作出了重要贡献”;“该研究开辟了恐惧研究的新领域,为我们进一步研究动物面临恐惧性环境时是如何做决策提供了新的研究思路和方向”。

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